Pengaruh rute PEMBERIAN terhadap bioavailabilitas suatu obat dengan menggunakan data darah

LAPORAN AKHIR PRAKTIKUM FARMAKOKINETIKA DASARPERCOBAAN 4“PENGARUH RUTE PEMBERIAN TERHADAP BIOAVAILABILITAS SUATUOBAT DENGAN MENGGUNAKAN DATA DARAH”Disusun oleh :Golongan / Kelompok: B-2 / 1Nama Mahasiswa: 1. Afif Hariawan P(I1C018052)2. Syahdan Asrada(I1C018054)3. Arsyita Nursabila P. A(I1C018056)4. Fittrotul Uyun(I1C018058)5. Kartika Shandi P(I1C018062)6. Zulfa Amrina(I1C018064)Tanggal Praktikum: 21 November 2019Nama Asisten: Amalia Meisya, Fia Fitriana, Fuzi Lestari, Rizqi A. MNama Dosen Pembimbing: Mashita Wulandari M.Si, aptLABORATORIUM FARMASI KLINIKJURUSAN FARMASIFAKULTAS ILMU-ILMU KESEHATANUNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMANPURWOKERTO2019

PERCOBAAN 4PENGARUH RUTE PEMBERIAN TERHADAP BIOAVAILABILITAS SUATU OBATDENGAN MENGGUNAKAN DATA DARAHA. PENDAHULUAN1.Latar BelakangBioavailabilitas adalah jumlah dan kecepatan obat yang diabsorpsi melaluijalur pemberian tertentu masuk ke sirkulasi sistemik. Faktor-faktor yangmempengaruhi bioavailabilitas obat , subjek, rute pemberian dan interaksi obat ataumakanan,Penilaian ketersediaan hayati pada sukeralawan dapat dilakukan denganbeberapa metode menggunakan data darah, data urin , data efek farmakologis,dandata respon klinis (Batubara, 2008).Pemilihan metode bergantung pada tujuan studi, metode analisis utntukpenetapan kadar obat dan sifat produk obat. Data darah dan data urin lazim digunakanuntuk menilai ketersediaan hayati sedian obat yang metode analisis zat berkhasiatnyatelah diketahui cara dan validitasnya. Jika cara validitas analisi belum diketahui dapatdigunakan data farmakologi dengan syarat efek farmakologik yang timbul dapatdiukur secara kuntitatif, seperti efek pada kecepatan denytu jantung atau tekanandarah yang dapat digunakan sebagai indeks dari ketersediaan hayati obat. Untukevaluasi ketersediaan hayati menggunakan data respons klinik dapat mengalamiperbedaan antar individu akibat farmakokinetika dan farmakodinamik obat yangberbeda.Faktor farmakodinamik yang mempengaruhi meliputi : umur, toleransi obat,interaksi obat, dan faktor- faktor patofisiologik yang tidak diketahui. Pada praktikumini dilakukan melalui pemberian peroral saja pada tikus kemudian dilihatbioavailabilitasnya menggunakan data darah yang diambil dengan melalui ekor(Batubara, 2008)

Upload your study docs or become a

Course Hero member to access this document

Upload your study docs or become a

Course Hero member to access this document

End of preview. Want to read all 6 pages?

Upload your study docs or become a

Course Hero member to access this document

LAPORAN PRAKTIKUM FARMAKOKINETIKADASAR PERCOBAAN 4 PENGARUH RUTE PEMBERIAN TERHADAP BIOAVAILABILITAS SUATU OBAT DENGAN MENGGUNAKAN DATA DARAH Disusun oleh : Kelompok 2 Suci Baitul Sodiqomah G1F013010 Feby Fitria Noor G1F013012 Diyana Puspa Rini G1F013014 Aliyah G1F013016 Fahmi Haqi Agiza G1F013026 Asisten : Dosen : LABORATORIUM FARMASI KLINIK JURUSAN FARMASI FAKULTAS ILMU-ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN 2015 PENGARUH RUTE PEMBERIAN TERHADAP BIOAVAILABILITAS SUATU OBAT DENGAN MENGGUNAKAN DATA DARAH A. PENDAHULUAN 1. Latar Belakang Farmakologi merupakan sifat dari mekanisme kerja obat pada sistem tubuh termasuk menentukan toksisitasnya. Jalur pemakaian obat yang meliputi secara oral, rektal, dan parenteral serta yang lainnya harus ditentukan dan ditetapkan petunjuk tentang dosis-dosis yang dianjurkan bagi pasien dalam berbagai umur, berat dan status penyakitnya serta teknik penggunaannya atau petunjuk pemakaiannya. Bentuk sediaan dan cara pemberian merupakan penentu dalam memaksimalkan proses absorbsi obat oleh tubuh karena keduanya sangat menentukan efek biologis suatu obat seperti absorpsi, kecepatan absorpsi dan bioavailabilitas (total obat yang dapat diserap), cepat atau lambatnya obat mulai bekerja (onset of action), lamanya obat bekerja (duration of action), intensitas kerja obat, respons farmakologik yang dicapai serta dosis yang tepat untuk memberikan respons tertentu 2. Dasar Teori Selain pemberian topikal untuk mendapatkan efek lokal pada kulit atau membran mukosa, penggunaan suatu obat hampir selalu melibatkan transfer obat ke dalam aliran darah. Tetapi, meskipun tempat kerja obat tersebut berbeda-beda, namun bisa saja terjadi absorpsi ke dalam aliran darah dan dapat menimbulkan efek yang tidak diinginkan. Absorpsi ke dalam darah dipengaruhi secara bermakna oleh cara pemberian (Katzung, 2010). Obat sebaiknya dapat mencapai reseptor kerja yang diinginkan setelah diberikan melalui rute tertentu yang nyaman dan aman seperti suatu obat yang memungkinan diberikan secara intravena dan diedarkan di dalam darah langsung dengan harapan dapat menimbulkan efek yang relatif lebih cepat dan bermanfaat (Katzung, 2010).  3. Tujuan Percobaan Tujuan Umum Membandingkan bioavailabilitas suatu obat dari rute pemakaian yang berbeda.  Tujuan Khusus a) Melakukan uji bioavailabilitas suatu obat dari sediaan suspensi (peroral) dan larutan injeksi (intramusculan dan intravena) dengan menggunakan data darah. b) Menghitung dan mengintepretasikan bioavailabilitas suatu obat. B. ALAT DAN BAHAN YANG DIGUNAKAN Alat yang digunakan yaitu spektrofotometer, alat sentrifuge, disposable syringe 1 cc, timbangan untuk binatang, cage, vortex mixture, alat pencukur, alat gelas, feeding rube. Bahan yang digunakan yaitu sulfametoksazol, asam trikhloro asetat 1,5%, natrium nitrit 0,1%, ammonium sulfamat 0,5%, N(naftil) etilen diamin dihidroklorida 0,1%. C. CARA KERJA Tahapan percobaan 1. Pembuatan larutan baku sulfametoksazol Sulfametoksazol   Dilarutkan dalam NaOH dan H2SO4 Di ad 100 ml dengan aquades Larutan Baku Induk 1000 mcg/ml  Diencerkan dengan aquades hingga kadar yang ditentukan Larutan Baku Sulfametoksazol berbagai konsentrasi 2. Penentuan panjang gelombang maksimum Larutan Baku 10 dan 100 mcg/ml   Diamati nilai serapan pada 520-560 nm Ditentukan λ maksimum DATA 3. Pembuatan Kurva Baku Larutan Baku berbagai konsentrasi  Diukur serapannya pada panjang gelombang maksimum  Diukur koefisien korelasi dan persamaan garis Kurva Baku 4. Penetapan Kembali kadar sulfametoksazol yang ditambahkan dalam darah (recovery) Larutan Baku 10, 20, 30, 50, 100 µg/ml Supernatan     Ditambah 0,5 darah, dan 7 ml aquades Dihomogenkan Didiamkan selama 15 menit Ditambah 2 ml TCA 15 % kocok dan disentrifuge      Diambil 5 ml Ditambah 0,5 ml NaNO2 0,1 % dan diamkan 3 menit Ditambah 0,5 ml ammonium sulfamat Didiamkan selama 2 menit Ditambah 2,5 ml larutan N (1-naftil)    etilendiamin (0,2 ml; 0,1) Dicampur Didiamkan 5 menit di tempat gelap dibaca intensitas warna pada spektrofotometer dengan panjang gelombang maksimum Hasil 5. Pengumpulan sampel darah Hewan Uji   Diambil darahnya sebelum diberikan perlakuan sebagai darah blanko Diberikan sediaan suspense obat sulfametoksasol secara peroral sebanyak 8mg dalam 2 ml suspensi  diambil cuplikan darahnya pada waktu 30; 60; 90; 120 menit setelah pemberian obat dengan cara menyilet bagian ekor tikus Sampel darah D. HASIL PERCOBAAN 1. Hasil Pengamatan dan Perhitungan 1.1. Kurva Baku Konsentrasi Larutan Baku 250 µg/ml Absorbansi 0,066 300 µg/ml 0,069 350 µg/ml 0,76 Regresi Linier A : 0,0403 B : 0,0001 R : 0,974 Y = 0,0403 + 0,0001 (x) 1.2. Data Absorbansi Kelompok 2 T (menit) Absorbans 30 60 90 120 i 0,145 0,144 0,076 Cp Log Cp Regresi Linier 1047 µg 1037 µg 357 µg 3,02 3,016 2,55 A : 3,567 B : -7,83 10-3 R : -0,87 Y = 3,567 – 7,83 10-3 (x) 2. Perhitungan Keliminasi = - B x 2,303 = - (-7,83 10-3 ) x 2,303 = 0,018032 / menit T1/2eliminasi= 0,693 0,693 = =38,5menit Ke 0,018 3,016+2,55 ¿ AUC = T1 + T2 = ¿ ) × 30) + ¿¿ 2 ×30 =90,54 +83,49 ( ( 3,02+3,016 2 ( ) 174,03 µg.min/ml Kurva Baku 0.8 0.6 f(x) = 0.01x - 1.78 R² = 0.75 absorbansi Absorbansi 0.4 Linear (absorbansi) 0.2 0 240260280300320340360 Konsentrasi (µg/ml) : Kurva T vs Log Cp 3.2 3 2.8 Log Konsentrasi (µg) f(x) = - 0.01x + 3.57 R² = 0.76 log Cp Linear (log Cp) 2.6 2.4 2.2 50 100 150 Waktu (menit) E. PEMBAHASAN Dilakukan percobaan penentuan kadar suatu obat dalam darah untuk mengetahui bioavailabilitasnya berdasarkan rute pemakaian tertentu. Bioavailabilitas adalah suatu pengukuran laju dan jumlah obat aktif terapetik yang mencapai sirkulasi umum. Bioavalabilitas digunakan untuk menggambarkan fraksi dari dosis obat yang mencapai sirkulasi sistemik yang merupakan salah satu bagian dari aspek farmakokinetik obat. Defenisi tersebut diartikan bahwa obat yang di berikan secara intravena bioavalibilitasnya 100%. Namun, jika obat diberikan melalui rute pemberian lain (seperti melalui oral) bioavalibilitasnya berkurang (karena absorpsi yang tidak sempurna dan metabolisme lintas pertama). Tujuan Studi bioavailabilitas ini adalah berguna dalam menetapkan produk obat dalam kaitan pengaruhnya terhadap farmakokinetik obat (Shargel dan Yu, 2005). Zat obat yang digunakan dalam percobaan ini adalah sulfametoksasol. Sulfametoksazol adalah anti bakteri spektrum luas untuk menangani berbagai infeksi. Analisis dilawali dengan penentuan absorbansi dari larutan stok sulfametoksazol dengan seri konsentrasi 250, 300 dan 350 μg/ml. Namun dalam praktikum ini data absorbansi telah diketahui sebelumnya yaitu sebesar 0.066, 0,069 dan 0.76. Selanjutnya analisis dilanjutkan dengan menetapkan kadar sulfametoksasol dalam darah secara in vivo. Perbedaan metode In vivo dan in vitro adalah metode In vivo merupakan metode penentuan suatu efek obat menggunakan hewan percobaan dengan analisis terhadap organ, urin maupun darah. Sedangkan Metode in vitro adalah proses metabolisme yang terjadi di luar tubuh hewan uji (Admin, 2014). Tahapan pertama dalam pengujian secara in vivo adalah dengan mengambil darah pada hewan uji yaitu tikus sebelum diberikan perlakuan apapun. Sebelum pengambilan darah, tikus harus dipersiapkan terlebih dahulu yaitu dengan mempuasakan tikus semalam sebelum percobaan, menimbang berat tikus dan membersihkan bulu-bulu pada daerah ekor tikus sekitar vena. Persiapan tersebut bertujuan agar perut tikus kosong sehingga obat perlakuan dapat dengan mudah diabsorbsi. Adanya makanan dapat menimbulkan interaksi yang tidak diinginkan sehingga hasil analisis yang didapatkan tidak valid (BPOM, 2014). Cuplikan darah diambil dengan menyilet ekor tikus pada vena perifer yang berada di permukaan sebelah atas sebanyak 0.5 ml. Darah tersebut berfungsi sebagai blanko. Selanjutnya tikus diberikan perlakuan berupa pemberian obat suspensi sulfametoksazol dengan dosis 4mg/ml sebanyak 2 ml secara peroral. Setelah pemberian obat, pada waktu-waktu tertentu yaitu menit ke 30, 60 dan 90 cuplikan darah diambil kembali dengan cara yang sama. Apabila darah yang diambil pada ekor tikus tidak mencukupi dikarenakan berbagai hal, maka cuplikan darah dapat diambil melalui vena ocular atau mata. Masing-masing hasil cuplikan sampel darah baik blanko maupun yang mengandung obat kemudian dipreparasi agar dapat ditetapkan kadarnya pada spektrofotometri. Preparasi sampel darah dilakukan dengan dengan metode azotasi dari bratton marshal. Tahapan dalam analisis dengan metode tersebut dimulai dengan pengenceran sampel darah dengan air suling dan didiamkan selama 15 menit. Selanjutnya ditambahkan TCA 1% pada masingmasing sampel darah. Penambahan TCA berfungsi sebagai pendenaturasi protein plasma pada sampel darah. TCA akan menghentikan kerja enzim yang dapat memetabolisme obat, mengikat protein dan mengendapkannya saat sentrifugasi sehingga keberadaan protein tidak mengganggu pembacaan absorbansi. Selain itu TCA juga berfungsi untuk memberikan suasana asam bagi reaksi diazotasi; sebagai donor proton untuk reaksi selanjutnya (Elisa, 2013). Setelah itu, campuran divortex untuk mempercepat proses homogenisasi dan disentrifugasi untuk menyempurnakan proses pengendapan protein sehingga yang tersisa hanyalah supernatannya. Supernatan yang terbentuk pada bagian atas lapisan kemudian diambil dan dipisahkan dengan endapannya. Pengambilan supernatan harus dilakukan dengan hati-hati agar tidak bercampur dengan endapannya. Hal tersebut bertujuan untuk mengambil obat yang bebas dari protein plasma karena obat yang terikat pada protein plasma tidak akan aktif secara farmakologik sehingga tidak memiliki efek terapeutik atau dengan kata lain akan dapat menyebabkan data hasil pengamatan tidak valid (Anggraeni, 2010). Supernatan yang telah dipisahkan, kemudian ditambahkan NaNO dan didiamkan. Penambahan NaNO ini berfungsi sebagai reaksi diazotasi. Reaksi diazotasi yaitu pembentukan garam diazonium yang sangat reaktif. NaNOakan membentuk NaOH dan HNO2 dengan adanya H2O dalam darah. Lalu HNO2 terbentuk akan membentuk ion nitronium dengan adanya keasaman dari TCA. HNO2 bersifat oksidator, dapat mengoksidasi senyawa kopling hasil reaksi antara garam diazonium dengan N-1-naftil etilen diamin. Sehingga kelebihan HNO2 harus dihilangkan dengan cara menambahkan 0,2 ml ammonium sulfamat 0,5%. Ammoium sulfamat merupakan suatu reduktor sehingga dapat bereaksi redoks dengan HNO2 (Hart, 2003). Setelah analit bereaksi sempurna yang ditandai salah satunya oleh pembentukan warna, larutan diuji spektrofotometri untuk diketahui kadar obatnya dalam darah. Pada percobaan ini, data absorbansi digunakan dari hasil dari pengujian sebelumnya dan diketahui kadarnya sebesar 1047, 1037 dan 357 mcg. Sehingga didapatkan parameterparameter farmakokinetika yaitu keliminasi sebesar 0,018032 / menit, T1/2 38,5 menit eliminasi sebesar dan AUC sebesar 174,03 µg /ml.menit. Pada percobaan ini parameter kecepatan absorbansi tidak dapat diketahui karena data yang ada hanya menunjukkan proses eliminasi dan ekskresi dari obat. Hal tersebut terjadi dikarenakan waktu pengambilan cuplikan darah yang begitu panjang, data pengambilan sampel hanya sedikit dan ada yang tidak terdeteksi oleh spektro UV. Berdasarkan pustaka, parameter farmakokinetika yang seharusnya dari obat sulfametoksazol melewati rute oral adalah diabsobsi secara perlahan dan memiliki waktu paruh yang sedang yaitu 10-12 jam setelah pemberian (Katzung, 2010). Berdasarkan hasil penelitian Vree et al. (1995) menggunakan darah manusia, diketahui parameter farmakokinetik sulfametoksazol berupa Cmax 50.2 mg/L, t ½ 9.7± 1.3 jam, t max 1 ± 0.8 jam, tlag 1.0±0.8, t ½ abs 0.12±0.14 dan AUC sebesar 742. ± 201 mg/L.jam. Pada praktikum ini digunakan data percobaan praktikan sebelumnya karena hasil pengujian kali ini tidak dapat terdeteksi dengan spektrofotometri. Hasil data yang tidak sesuai dengan literature dan tidak terdeteksinya analit, terjadi dikarenakan adanya kesalahan secara menyeluruh dalam praktikum ini atau disebut dengan kesalahan sistematik dimana kesalahan ini dinyatakan dalam nilai definitif (nilai tertentu). Hasil percobaan dapat mengarah ke arah yang lebih kecil atau arah yang lebih besar dari rata-rata. Kesalahan sistematis bersifat konstan dan berhubungan dengan ketelitian (akurasi). Kesalahan jenis ini mengakibatkan penyimpangan tertentu dari mean. Ada beberapa faktor yang mempengaruhi kesalahan sistematik, antara lain : 1. Kesalahan personil dan operasi 2. Kesalahan alat dan bahan 3. Kesalahan metode (Gandjar, 2007). Untuk menghindari kesalahan pada parameter nilai perolehan dapat dilakukan dengan beberapa cara, yaitu :  Sentrifugasi yang dilakukan harus mampu mengendapkan protein plasma dan tidak menyebabkan hemolisis pada sampel darah, yaitu pecahnya sel darah merah sehingga komponen-komponen intrasel keluar tercampur dengan plasma sehingga tidak mengganggu proses absorbansi sampel.  Saat pengambilan supernatant hasil sentrifugasi, jangan sampai endapan ikut terambil.  Pengukuran sampel dan latutan pereaksi harus tepat.  Pemakaian alat yang baik dan benar sesuai prosedur kerja.  Mengkondisikan sampel dan pereaksi tidak terkontaminasi (Pasha dkk., 1986). F. KESIMPULAN G. DAFTAR PUSTAKA Admin, 2014, Uji In Vitro dan In Vivo, URL: http://elearning.unsri.ac.id , Diakses pada 27 Mei 2015. Anggraeni, I. I., 2010, Penetapan Kadar Medroksiprogesteron Asetat dalam Plasma Secara In vitro dengan KCKT, ”Skripsi”, Universitas Negeri Syarif Hidayatullah Jakarta. BPOM, 2014, Nomor 7 Tahun 2014: Pedoman Uji Toksisitas Nonklinik Secara In Vivo, URL: http://jdih.pom.go.id/, Diunduh pada 27 Mei 2015. Elisa, 2013, Analisis Obat Dalam Berbagal Sampel Biologis, URL : www.elisa-ugm.ac.id diakses tanggal 15 Mei 2015. Gandjar I.G., dan Rohman A., 2007, Kimia Farmasi Analisis, Pustaka Pelajar, Yogyakarta. Hart, H., 2003, Kimia Organik, Erlangga, Jakarta. Katzung, Bertram G., 2010, Farmakologi Dasar dan Klinik, Salemba Medika, Jakarta. Pasha, L.A., Wright, D.S., danReinlods, D.L., 1986, Bioanalytic Consideration for Pharmacokinetik and Biopharmaceutic Studies, J. Clin, Pharmacol. Shargel, L., dan Yu Andrew. 2005. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan, Airlangga University Press, Surabaya. Vree T.B., Andre J.A.M., Koopmans P.P., Eleonora W.J., dan Wissen C.P.W.G.M., 1995, Pharmacokinetics of Sulfamethoxazole with its Hydroxy Metabolites and N4Acetyl-, Nt-Glucuronide Conjugates in Healthy Human Volunteers, Clin . Drug Invest. 9 (1): 43-53,1995. PERTANYAAN 1. Bagaimana cara pengambilan sampel darah pada tikus?  Pengambialn darah pada mencit hampir sama yaitu melalui plexus reorbitalis pada mata, vena ekor (Vena lateralis), pada vena saphena yang terdapat pada bagian kaki dan pengambilan langsung pada jantung. Pada umumnya pengambilan darah yang terallau banyak pada hewan kecil akan menyebabkan shok hipovolemik, stress bahkan dapat menyebabkan kematian. Bahkan menyebabkan anemia. Pada umumnya pengambilan darah hanya dilakukan sekitar 10% dari total volume darah dalam tubuh dalam selang waktu 2-4minggu. Atau sekitar 1% dari berat tubuh dengan interval 24jam. Total darah yang hanya boleh diambil sekitar 7,5% dari bobot badan (Yokozawa et al, 2002)  Cara pengambilan darah a. Menggunakan mikrohematokrit. Untuk pengambilan sampel darah pada tikus dan mencit daerah ini yang paling banyak dapat mengeluarkan darah dan aman dilakukkan (volume maksimal darah yang bisa diambil 1 – 2 % BB). 1. Mencit dan tikus dipegang yang benar (handling) 2. Mikrohematokrit digoreskan pada medial canthus mata di bawah bola mata ko arah foramen opticus. 3. Mikrohematokrit diputar sampai melukai plexus 4. Darah ditampung pada Eppendorf yang telah diberi EDTA b. Vena Ekor (V. Lateralis ekor) 1. Mencit dan tikus dipegang yang benar (handling) 2. Dimasukkan dalam selongsong yang sesuai ukurannya 3. Kulit dan Vena ventralis di Incisi 0,5 – 2 cm dari pangkal ekor dengan silet 4. Darah ditampung 2. Jelaskan prinsip dan bagaimana reaksi penetapan kadar sulfametoksazol dalam darah? Prinsip dari penetapan kadar sulfametoksazol adalah reaksi diazotasi dan pembentukan senyawa kopling. Reaksi yang terjadi: (Hart, 2003) 3. Mengapa pada percobaan ini dilakukan recovery dan apa tujuannya? Pada percobaan ini dilakukan recovery untuk menentukan akurasi. Akurasi adalah ketepatan prosedur analisis yang menyatakan kedekatan antara suatu nilai yang sebenarnya atau nilai referensi dengan nilai yang ditemukan (ICH, 2005). Akurasi diukur sebagai banyaknya analit yang diperoleh kembali pada suatu pengukuran dengan melakukan spiking pada suatu sampel. Parameter ini dilakukan dengan pengumpulan data dari 9 kali penetapan kadar dengan 3 konsentrasi yang berbeda seperti 3 konsentrasi dengan 3 kali replikasi. Data dilaporkan sebagai persentase perolehan kembali (ICH, 2005). 4. Jelaskan secara singkat pentingnya pKa suatu obat, pH tempat pemakaian dan koefisien partisi lipid/air untuk absorpsi obat melalui difusi pasif? pKa, pH dan koefisien partisi lemak/air penting karena mempengaruhi banyaknya jumlah obat yang diabsorpsi. Konsentrasi relatif bentuk ion/molekul bergantung pada pKa obat dan juga pada pH lingkungannya. Kebanyakan obat berupa asam lemah atau basa lemah; oleh karena absorpsi dengan cara difusi pasif hanya terjadi dalam bentuk tidak terionisasi (atau molekul), maka perbandingan obat yang tidak terionisasi sangat menentukan absorpsi. pKa obat merupakan faktor penting, apakah obat itu bila diberikan per oral diabsorpsi lebih banyak di lambung atau lebih banyak di usus (Joenoes, 2002). 5. Alasan apa untuk fakta bahwa beberapa obat tersedia untuk rute pemberian yang berbeda? Rute pemberian obat berbeda disebabkan karena untuk kenyamanan pasien. Selain itu rute pemberian juga dapat mempengaruhi efek terapeutik dari suatu obat.

Hart, H., 2003, Kimia Organik, Erlangga, Jakarta. Joenoes, Z. N., 2002, Ars Prescribendi Jilid 3, Airlangga University Press, Surabaya, hal Yokozawa, T., T. Nakagawa dan Kitani, 2002, Antioxidative Activity of Greentea Polyphenol in Cholesterol-fed Rats, Journal of Agricultural and Food Chemistry